Antioxidative Enzyme reparieren DNA-Schäden

In einer Krise ruft der Zellkern antioxidative Enzyme zur Rettung.

Die Aufrechterhaltung der Genomintegrität durch die Reparatur von DNA-Schäden ist ein wichtiger biologischer Prozess, der zur Unterdrückung von Krankheiten wie Wachstumsverzögerung, Malignität, Neurodegeneration und angeborenen Anomalien erforderlich ist. In den letzten Jahren wurden bemerkenswerte Fortschritte bei der Aufklärung der Mechanismen der Reaktion auf DNA-Schäden erzielt und unser Wissen über die verschiedenen Reaktionswege auf DNA-Schäden erweitert.

Ein systematisches Verständnis der Stoffwechselanforderungen, die für die Reparatur von DNA-Schäden entscheidend sind, muss noch erreicht werden. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, führte ein Forschungsteam unter der Leitung von Sara Sdelci am Center for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona und Joanna Loizou am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien und der Medizinischen Universität Wien zahlreiche Untersuchungen durch Experimente, um festzustellen, welche Stoffwechselenzyme und -prozesse für die DNA-Schadensreaktion einer Zelle entscheidend sind.

Die Forscher verwendeten experimentell das Standard-Chemotherapeutikum Etoposid, um DNA-Schäden in menschlichen Zelllinien zu verursachen. Etoposid bricht DNA-Stränge auf und hemmt ein Enzym, das bei der Reparatur von Schäden hilft. Unerwarteterweise führte die DNA-Schädigung dazu, dass reaktive Sauerstoffspezies produziert wurden und sich im Zellkern ansammelten. Die Wissenschaftler entdeckten, dass zelluläre Atmungsenzyme, eine bedeutende Quelle reaktiver Sauerstoffspezies, als Reaktion auf DNA-Schäden von den Mitochondrien zum Zellkern wanderten.

Dr. Sara Sdelci, korrespondierende Autorin der Studie und Gruppenleiterin am Center for Genomic Regulation, sagte: „Die Ergebnisse stellen einen Paradigmenwechsel in der Zellbiologie dar, weil sie darauf hindeuten, dass der Zellkern metabolisch aktiv ist. Wo Rauch ist, ist Feuer und.“ Wo reaktive Sauerstoffspezies vorhanden sind, sind Stoffwechselenzyme am Werk. In der Vergangenheit haben wir den Zellkern als ein metabolisch inertes Organell betrachtet, das seinen gesamten Bedarf aus dem Zytoplasma importiert. Unsere Studie zeigt jedoch, dass in Zellen eine andere Art von Stoffwechsel existiert und ist im Kern gefunden.“

Alle Stoffwechselgene, die in dieser Situation für das Überleben der Zellen entscheidend sind, wurden von den Forschern mithilfe von CRISPR-Cas9 gefunden. Diese Studien zeigten, dass Zellen das antioxidative Enzym PRDX1, das typischerweise in Mitochondrien vorkommt, anweisen, sich zum Zellkern zu bewegen und alle reaktiven Sauerstoffspezies abzufangen, um weiteren Schaden zu stoppen. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass PRDX1 den Schaden heilt, indem es die zelluläre Verfügbarkeit von Aspartat kontrolliert, einem wesentlichen Rohstoff für die Produktion von Nukleotiden, den Bausteinen der DNA.

Dr. Sdelci sagte: „PRDX1 ist wie ein Roboter-Poolreiniger. Es ist bekannt, dass Zellen es verwenden, um ihr Inneres ‚sauber‘ zu halten und die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies zu verhindern, aber noch nie zuvor auf nuklearer Ebene. Dies ist ein Beweis dafür, dass in In einer Krise reagiert der Kern mit der Aneignung der mitochondrialen Maschinerie und der Einführung einer Notfallpolitik zur raschen Industrialisierung.

Die Ergebnisse können künftige Richtungen der Krebsforschung lenken. Einige Krebsmedikamente, wie das in dieser Studie verwendete Etoposid, zerstören Tumorzellen, indem sie ihre DNA zerstören und den Reparaturprozess behindern. Die Krebszelle startet einen selbstzerstörerischen Prozess, wenn sich genügend Schaden ansammelt.

Die Ergebnisse könnten künftige Richtungen der Krebsforschung lenken. Einige Krebsmedikamente, wie das in dieser Studie verwendete Etoposid, zerstören Tumorzellen, indem sie ihre DNA zerstören und den Reparaturprozess behindern. Die Krebszelle startet einen selbstzerstörerischen Prozess, wenn sich genügend Schaden ansammelt.

Die Autoren der Studie fordern mehr Forschung zu neuartigen Ansätzen wie der Dualtherapie, bei der Etoposid mit Medikamenten kombiniert wird, die auch die Produktion von ROS erhöhen, um Arzneimittelresistenzen zu bekämpfen und das Absterben von Krebszellen zu beschleunigen. Sie postulieren außerdem, dass die Kombination von Etoposid mit Inhibitoren der Nukleotidsynthese die Wirkung des Medikaments verstärken könnte, indem es die Reparatur von DNA-Schäden blockiert und dafür sorgt, dass sich Krebszellen ordnungsgemäß selbst zerstören.

Dr. Joanna Loizou, korrespondierende Autorin und Gruppenleiterin am Zentrum für Molekulare Medizin und der Medizinischen Universität Wien, betont den Wert datengesteuerter Ansätze zur Entdeckung neuer biologischer Prozesse. Durch den Einsatz unvoreingenommener Technologien wie CRISPR-Cas9-Screening und Metabolomik haben wir gelernt, wie die beiden grundlegenden zellulären Prozesse der DNA-Reparatur und des Stoffwechsels miteinander verknüpft sind. Unsere Ergebnisse geben Aufschluss darüber, wie die gezielte Behandlung dieser beiden Signalwege bei Krebs die Therapieergebnisse für Patienten verbessern könnte.“

Zeitschriftenreferenz: