Während der Studie wurden weltweit 121 neue AADC-Mangelfälle festgestellt

Forscher identifizierten 26 neuartige DDC-Genmutationen, die mit seltenen Krankheiten in Zusammenhang stehen

von Lindsey Shapiro, PhD | 7. Juni 2023

Ein internationales Forscherteam hat 121 neue Fälle von Mangel an aromatischer L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) gemeldet und 26 neue krankheitsassoziierte Mutationen im DDC-Gen identifiziert.

Unter den fast 350 gemeldeten Fällen von AADC-Mangel weltweit – einschließlich der 121 neuen – wurde geschätzt, dass die überwiegende Mehrheit der DDC-Mutationen wahrscheinlich, wenn nicht sogar eindeutig, zu der seltenen Krankheit beitrug.

„Wir hoffen, dass diese Studie zum aktuellen Verständnis des genetischen Hintergrunds des AADC-Mangels beitragen wird“, schrieben die Forscher.

Die Studie „Prävalenz von DDC-Genotypen bei Patienten mit Mangel an aromatischer L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) und In-silico-Vorhersage struktureller Proteinveränderungen“ wurde in Molecular Genetics and Metabolism veröffentlicht.

AADC-Mangel ist eine äußerst seltene Erbkrankheit, die typischerweise durch Mutationen in beiden Kopien des DDC-Gens verursacht wird. Solche Mutationen führen bei Patienten zu niedrigen Konzentrationen des AADC-Enzyms oder zur Produktion eines fehlerhaften Enzyms.

Aufgrund der Schlüsselrolle des Enzyms bei der Produktion wichtiger Signalmoleküle im Gehirn verursacht die Erkrankung eine Vielzahl schwerwiegender neurologischer Symptome, die schon früh im Leben auftreten. Die Diagnose kann durch Blut- oder Gentests oder durch Tests der Rückenmarksflüssigkeit einer Person gestellt werden.

„Es wird angenommen, dass die Erkrankung aufgrund der Gründervariante c.714 + 4A > T in bestimmten asiatischen Bevölkerungsgruppen, insbesondere in Taiwan, China und Japan, häufiger vorkommt“, schrieben die Forscher.

Insgesamt wurden im gesamten DDC-Gen beim Menschen 581 verschiedene Mutationen identifiziert. Der größte Prozentsatz dieser Mutationen (48 %) sind Missense-Varianten, was bedeutet, dass sie zu einer Veränderung einer einzelnen Aminosäure, den Bausteinen des Proteins, an einer bestimmten Position des resultierenden Proteins führen.

Einige der gemeldeten Mutationen könnten eine schädigende Wirkung auf das AADC-Enzym haben und daher als pathogen oder krankheitsverursachend eingestuft werden. Andere hingegen könnten harmlos sein und keinen AADC-Mangel verursachen.

Nun machte sich ein internationales Forscherteam daran, die Gesamtzahl der AADC-Mangelpatienten weltweit zu schätzen und mehr über krankheitsbedingte Mutationen zu erfahren. Ihr Ziel waren alle Fälle von bestätigtem AADC-Mangel bei Patienten mit verfügbaren genetischen Informationen.

Diese Fälle wurden entweder durch eine Suche in in der Literatur veröffentlichten Berichten – für die Jahre von Januar 1990 bis Januar 2023 – identifiziert oder von den an der Studie beteiligten Forschern bereitgestellt (unveröffentlichte Fälle).

Letztlich seien 348 Patienten in die Analyse einbezogen worden, „von denen 121 (35 %) bisher nicht in der Literatur aufgeführt waren“, schreiben die Forscher.

Bei diesen Patienten wurden insgesamt 143 DDC-Mutationen und 151 verschiedene Genotypen bzw. Kombinationen der beiden Kopien des DDC-Gens identifiziert.

Fast die Hälfte der Patienten (48 %) hatte einen homozygoten Genotyp, das heißt, sie trugen die gleiche Mutation in beiden Kopien des DDC-Gens, während die restlichen 52 % einen zusammengesetzten heterozygoten Genotyp hatten. Diese Personen trugen in jeder Kopie des Gens eine andere Mutation.

Bei etwa der Hälfte aller Patienten wurden insgesamt 15 Genotypen (10 %) gefunden. Dies lag vor allem daran, dass die in Taiwan und China vorherrschende c.714+4A>T-Mutation die am häufigsten beobachtete Mutation war (32,4 %) und ihr Vorkommen in beiden DDC-Kopien den häufigsten Genotyp darstellte ( 21,3 %).

Darüber hinaus wurden 26 neue DDC-Mutationen identifiziert, davon 19 Missense-Varianten. Sie wurden daraufhin untersucht, ob sie wahrscheinlich pathogen sind.

Eine solche validierte Analyse berücksichtigt eine Reihe von Faktoren, darunter die Art der Mutation, ihre vorhergesagten strukturellen und funktionellen Auswirkungen auf das Protein und ob sie auch bei gesunden Menschen auftritt. Forscher bewerten auch die evolutionäre Erhaltung oder wie ähnlich dieser bestimmte DNA-Punkt bei mehreren Tierarten ist.

Die meisten dieser neuen Mutationen (etwa 85 %) wurden als pathogen oder wahrscheinlich pathogen eingestuft, während die Wirkung der restlichen vier (etwa 15 %) unklar war.

Insgesamt wiesen in der gesamten Patientenpopulation 90 % aller Genotypen eine Kombination aus zwei pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Mutationen auf. Die meisten der verbleibenden Genotypen bestanden aus mindestens einer Mutation unbekannter Bedeutung; nur ein Genotyp enthielt eine gutartige Mutation, die mit einer pathogenen Variante kombiniert war (c.1040G > A)

Die Wissenschaftler kategorisierten die Mutationen auch anhand der vorhergesagten Auswirkungen auf das AADC-Enzym.

Etwa 14 % der 41 homozygoten Genotypen (27 % der Gesamtzahl), die auf Auswirkungen auf das Enzym analysiert wurden, führten dazu, dass kein AADC-Protein produziert wurde und waren krankheitsverursachend. Die meisten der übrigen führten zu einer schlecht funktionierenden Version des Proteins, die als pathogen oder wahrscheinlich pathogen eingestuft wurde.

Es sei schwieriger, die Auswirkungen auf das Enzym für die 110 analysierten heterozygoten Genotypen (73 % der Gesamtzahl) vorherzusagen, stellten die Forscher fest und fügten hinzu, dass die Auswirkungen der beiden verschiedenen Mutationen möglicherweise interagieren könnten.

Dennoch entwickelte das Team ein Modell, um vorherzusagen, wie stark das Enzym bei jedem Genotyp beeinträchtigt sein würde. Auch hier wurden die meisten als schädlich eingeschätzt.

Unsere Studie dokumentiert, dass etwa 35 % der Patienten mit AADC-Mangel zuvor nicht gemeldet wurden und viele weitere wahrscheinlich keine endgültige Diagnose haben und daher keine angemessene Behandlung erhalten.

Die Forscher betonten, dass sie durch die Dokumentation dieser Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der Prävalenz des AADC-Mangels und seiner genetischen Grundlagen beitragen wollen.

Insgesamt „dokumentiert unsere Studie, dass etwa 35 % der Patienten mit AADC-Mangel zuvor nicht gemeldet wurden und viele weitere wahrscheinlich keine endgültige Diagnose haben und daher keine angemessene Behandlung erhalten“, schreiben die Forscher.

„Angesichts der Entwicklung neuer Therapien für AADC-Mangel … ist es wichtig, neue Diagnoseoptionen zu fördern … und die aktuelle Zahl der diagnostizierten Patienten abzuschätzen“, fügten sie hinzu.

Ein Teil der Studie wurde von PTC Therapeutics finanziert, das Upstaza (Eladocagene Exuparvovec) vermarktet, eine Gentherapie, die im Vereinigten Königreich und in der Europäischen Union gegen AADC-Mangel zugelassen ist. Es wird erwartet, dass in den kommenden Monaten ein Antrag auf Zulassung der Therapie in den USA eingereicht wird.