Den Müll rausräumen

Von der University of California – San Diego, 11. Mai 2023

Stammzellen bringen den Müll raus. Diese Illustration stammt von Emma Vidal von DrawImpacts. Bildnachweis: Emma Vidal

Wissenschaftler der UC San Diego haben herausgefunden, dass die einzigartige Methode der Stammzellen, fehlgefaltete Proteine ​​zu verwerfen, der Schlüssel zur langfristigen Erhaltung der Gesundheit und zur Vermeidung von Krankheiten sein könnte.

Während der Mensch weiterhin auf der Suche nach dem Jungbrunnen ist, erweisen sich Stammzellen immer mehr als Schlüsselfaktor im Streben nach Langlebigkeit. Studien deuten zunehmend darauf hin, dass die Erhaltung der Fitness von Stammzellen zu einer längeren Gesundheitsspanne führt, und neue Forschungsergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, Stammzellen sauber und ordentlich zu halten.

Laut einer kürzlich in der Fachzeitschrift „Cell Stem Cell“ veröffentlichten Studie haben Wissenschaftler der San Diego School of Medicine der University of California herausgefunden, dass Blutstammzellen eine überraschende Technik anwenden, um ihre fehlgefalteten Proteine ​​zu eliminieren. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Prozess mit zunehmendem Alter abnimmt, und glauben, dass die Stärkung dieses speziellen Müllentsorgungssystems dazu beitragen könnte, altersbedingte Krankheiten abzuwehren.

Die Studie konzentrierte sich auf hämatopoetische Stammzellen (HSCs), die Zellen in unserem Knochenmark, die im Laufe unseres Lebens neues Blut und Immunzellen produzieren. Wenn ihre Funktion geschwächt ist oder verloren geht, kann dies zu Blut- und Immunstörungen wie Anämie, Blutgerinnung und Krebs führen.

Robert Signer, Ph.D., Forscher an der UC San Diego, beschreibt, wie Stammzellen zum Altern und altersbedingten Krankheiten beitragen. Bildnachweis: UC San Diego Health Sciences

„Stammzellen sind auf lange Sicht dabei“, sagte der leitende Studienautor Robert Signer, Ph.D., außerordentlicher Professor an der UC San Diego School of Medicine. „Ihr Wunsch nach Langlebigkeit erfordert, dass sie anders verdrahtet sind als alle kurzlebigen Zellen im Körper.“

Ein Schlüssel zur Zufriedenheit der Stammzellen ist die Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Stammzellen, einschließlich HSCs, Proteine ​​viel langsamer synthetisieren als andere Zelltypen, wobei Qualität Vorrang vor Quantität hat. Dies hilft ihnen dabei, weniger Fehler zu machen, da fehlgefaltete Proteine ​​für Zellen giftig werden können, wenn sie sich ansammeln.

Dennoch sind einige Fehler oder Proteinschäden unvermeidlich, daher machten sich die Forscher daran zu verstehen, wie Stammzellen dafür sorgen, dass diese Proteine ​​ordnungsgemäß entsorgt werden.

In most cells, damaged or misfolded proteins get individually tagged for disposal. A mobile protein destroyer called the proteasome then finds the labeled proteins and breaks them down into their original amino acidAny substance that when dissolved in water, gives a pH less than 7.0, or donates a hydrogen ion." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> saure Bestandteile. In der neuen Studie stellten die Forscher jedoch fest, dass die Proteasomaktivität bei HSCs besonders niedrig war. Das stellte das Team vor ein Rätsel: Wenn die Beseitigung beschädigter Proteine ​​für Stammzellen so wichtig ist, warum ist das Proteasom dann weniger aktiv?

Wissenschaftler der UC San Diego fanden heraus, dass fehlgefaltete Proteine ​​aggregiert und in einem einzigen Bereich (grün) in Stammzellen eingesperrt wurden, bevor sie entsorgt wurden. Bildnachweis: UC San Diego Health Sciences

Durch eine Reihe nachfolgender Experimente entdeckte das Team, dass HSCs ein völlig anderes System verwenden. Hier werden beschädigte und fehlgefaltete Proteine ​​gesammelt und in Cluster, sogenannte Aggresome, transportiert. Sobald sie an einem einzigen Ort zusammengehalten werden, können sie durch das Lysosom (ein Zellorganell, das Verdauungsenzyme enthält) in einem Prozess namens Aggrephagie kollektiv zerstört werden.

„Was hier sehr ungewöhnlich ist, ist, dass angenommen wurde, dass dieser Signalweg nur als Reaktion auf extremen Stress ausgelöst wird, es sich jedoch tatsächlich um den normalen physiologischen Signalweg handelt, der von Stammzellen genutzt wird“, sagte Signer. „Dies unterstreicht, wie wichtig es für Stammzellen ist, Stress vorzubeugen, damit sie ihre Gesundheit und Langlebigkeit bewahren können.“

So why this different system? A main advantage of the proteasome method is that it breaks proteins down immediately, producing amino acids<div class="cell text-container large-6 small-order-0 large-order-1"><div class="text-wrapper"><br />Amino acids are a set of organic compounds used to build proteins. There are about 500 naturally occurring known amino acids, though only 20 appear in the genetic code. Proteins consist of one or more chains of amino acids called polypeptides. The sequence of the amino acid chain causes the polypeptide to fold into a shape that is biologically active. The amino acid sequences of proteins are encoded in the genes. Nine proteinogenic amino acids are called "essential" for humans because they cannot be produced from other compounds by the human body and so must be taken in as food.<br /></div></div>" data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> Aminosäuren, die die Zelle zum Aufbau neuer Proteine ​​wiederverwenden kann. Doch Stammzellen sind weniger daran interessiert, neue Proteine ​​aufzubauen. Daher schlagen die Autoren vor, dass Stammzellen durch die Speicherung einer Sammlung beschädigter Proteine ​​an einem Ort möglicherweise einen eigenen Ressourcenspeicher schaffen, der zu einem späteren Zeitpunkt verwendet werden kann, wenn sie tatsächlich benötigt werden, beispielsweise nach einer Verletzung oder wenn es Zeit ist zu regenerieren.

„Der Körper kann wirklich nicht riskieren, seine Stammzellen zu verlieren, daher ist er mit diesem Rohstoffvorrat besser vor Regentagen geschützt“, sagte Signer. „Stammzellen sind Marathonläufer, aber sie müssen auch Weltklasse-Sprinter sein, wenn die Umstände es erfordern.“

Als die Forscher den Aggrephagie-Weg genetisch deaktivierten, begannen die Stammzellen, aggregiertes Protein anzusammeln, was ihre Fitness, Langlebigkeit und regenerative Aktivität beeinträchtigte.

Das Team entdeckte dann, dass zwar fast alle jungen Stammzellen Aggresomen aufwiesen, diese jedoch zu einem bestimmten Zeitpunkt der Alterung fast vollständig verschwunden waren. Die Autoren vermuten, dass die Unfähigkeit von Stammzellen, fehlgefaltete Proteine ​​während des Alterns effizient zu zerstören, wahrscheinlich ein wesentlicher Faktor für ihre nachlassende Funktion und die daraus resultierenden altersbedingten Störungen ist.

„Unsere Hoffnung ist, dass wir, wenn wir die Fähigkeit der Stammzellen zur Aufrechterhaltung des Aggrephagie-Signalwegs verbessern können, eine bessere Fitness der Stammzellen während des Alterns bewahren und Blut- und Immunstörungen lindern können“, sagte Signer.

Die Autoren vermuten, dass andere Arten von Stammzellen und langlebigen Zellen wie Neuronen einen ähnlichen Bedarf an einer strengen Regulierung der Proteinhomöostase haben, was darauf hindeutet, dass Therapeutika zur Förderung dieses Signalwegs für mehrere Organe und Pathologien von Vorteil sein könnten.

Geben Sie Ihr Tagebuch ein: Referenz: „Hämatopoetische Stammzellen transportieren vorzugsweise fehlgefaltete Proteine ​​zu Aggresomen und sind auf Aggrephagie angewiesen, um die Proteinhomöostase aufrechtzuerhalten“ von Bernadette A. Chua, Connor J. Lennan, Mary Jean Sunshine, Daniela Dreifke, Ashu Chawla, Eric J. Bennett und Robert AJ Signer, 21. März 2023, Cell Stem Cell.DOI: 10.1016/j.stem.2023.02.010

Zu den Co-Autoren dieser Studie gehören: Bernadette A. Chua, Connor J. Lennan, Mary Jean Sunshine, Daniela Dreifke und Eric J. Bennett von der UC San Diego und Ashu Chawla vom La Jolla Institute for Immunology.